Grimm conta a história de Nick Burkhardt, um detetive de homicídios que tem sua vida transformada ao descobrir que é descendente de uma sociedade secreta, conhecida como Grimm. Sua missão, assim como a de seus antepassados, é manter o equilíbrio entre a vida real e a mitologia. Essa ligação com o mundo das fábulas oferece alguns perigos ao detetive e seus entes mais próximos, em especial sua noiva Juliette Silverton e seu parceiro de trabalho Hank Griffin. Porém, quanto mais Burkhardt tenta se afastar, mais se aproxima de suas raízes e inimigos do passado.

Com a ajuda de Monroe, um Blutbad renovado e seu confidente, ele terá de lutar contra estranhas criaturas, conhecidas como Wesen, que o perseguem e fazem mal às pessoas do mundo real. Depois de alguns episódios, além de Monroe, Nick também conta com a ajuda de Rosalee, uma Fuchsbauespecialista em elementos do mundo Wesen.

Membros de uma elite de caçadores de criaturas sobrenaturais, as habilidades dos Grimms vão passando de uma geração a outra. Usando a habilidade de ver o sobrenatural, tentam proteger o mundo das criaturas (Wesen). Apesar de serem uma família, não há muito contato entre eles. Os Grimms partilham um traço hereditário que os separa dos seres humanos normais. Eles são essencialmente seres humanos capazes de ver a verdadeira natureza das criaturas (Wesen), ou seja, ver as criaturas como elas realmente são, mas apenas se a criatura ficar assustada, irritada, estressada ou se algo mais acontece perturbando a sua concentração. As criaturas são capazes de reconhecer um Grimm, porque um Grimm reage à sua transformação. Os Grimms também possuem características físicas sobre-humanas, tais como resistência, durabilidade, reflexos e velocidade, permitindo-lhes enfrentar, de igual para igual qualquer criatura, exceto um Siegbarste, e também sobreviver a coisas que matariam uma pessoa normal. Nick conseguiu deter um Skalenzahne e derrotá-lo. Sua tia, apesar de cancerosa e enfraquecido pelos medicamentos, foi ainda capaz de matar seu agressor e não mostrou medo de Monroe. Eles parecem ter uma aptidão natural para a luta, particularmente contra as criaturas, usando armas antigas e medievais, bem como possuem habilidades de observação incríveis e instintos aguçados. Também foi revelado que o sangue de um Grimm pode destruir a parte animal de uma criatura, que se torna humana depois disso, não fazendo mais parte do mundo Wesen. A maioria das criaturas considera os Grimms como figuras míticas, como um membro de uma família específica que pode vê-los, a qualquer momento. Um membro da próxima geração recebe o dom quando o Grimm da geração anterior se aproxima de seu leito de morte ou é assassinado. Parece também que esta capacidade passa de irmão para irmão, antes de passar para a prole. Assim, Nick não herdou seus poderes, até que sua tia Marie Kessler estavesse prestes a morrer, apesar de ambos os seus pais terem sido Grimms. Curiosamente, a série tem sido sugerido que existem ramos da família em outras partes do mundo, como o episódio de "Tarantela", no qual relatado o envolvimento de uma Grimm com um médico asiático, num trem em Singapura. Este médico e sua família tinham a mesma capacidade que os Grimms europeus. É uma tradição de longa data que os Grimms documentem e cacem criaturas que atacam a população em geral. Os Grimms parecem possuir habilidades inatas para combate e são bons em traçar perfis de pessoas. Eles tradicionalmente matam as criaturas, decapitando-as, e mantêm livros que registram seus encontros com elas, para que as futuras gerações de Grimms possam aprender. Assim, o trabalho como policial parece perfeito para um Grimm. No episódio “Gato e Rato” é revelado que os Irmãos Grimm, ocasionalmente, trabalharam para as Sete Casas Reais e com o Verrat, ajudando a manter a ordem entre as criaturas (wesen). Embora o protagonista Nick Burkhardt tenha sido informado de que um Grimm só possa caçar "os maus" do mundo sobrenatural, muitas das criaturas que ele encontra instintivamente o temem, mesmo que ele não tenha razão para atacá-las. Um personagem Blutbad regular (Monroe) uma vez afirmou que Nick não é como outros irmãos Grimm, sugerindo que os Grimms adquiriram, para as criaturas, notoriedade excessivamente negativa, ao longo dos anos. Um Grimm pode resistir ao poder das Moedas de Zakynthos, que tornam os seres humanos comuns e as criaturas confiantes, sedentos de poder e obsessivos. Eles têm sido guardiães das moedas por muitas gerações. Tem sido sugerido que, se uma criatura ingerir o sangue de um Grimm, este sangue irá retirar os seus poderes e capacidades, transformando a criatura, essencialmente, em um humano normal. Os Grimms foram vistos a primeira vez no episódio "Piloto".
O número atual de Grimms é desconhecido.